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药物新靶点发现与机造钻研Discovery of New Drug targets and mechanism research
技术平台
基于光亲和探针技术
光亲和探针与靶蛋白初步结合后，，，，，，，通过紫表光照射引发不成逆交联，，，，，，，在活细胞中共价捕获幽微/瞬时相互作用蛋白，，，，，，，并可通过后续点击化学反映进行荧光或质谱检测。。。。。
平台特点
√能将探针－靶蛋白之间瞬时、幽微的相互作用不变固化。。。。。
√显著提高相互作用检测的活络度和特异性，，，，，，，尤其合用于低丰度或弱结合靶点。。。。。
代表性光亲和探针
案例展示
项目简介：在新药筛选过程中，，，，，，，基于细胞活力筛选技术，，，，，，，发现化合物A对指标细胞有显著抑造作用，，，，，，，为了闯辗视层面深刻鉴定其靶点蛋白质及解析机造，，，，，，，并挖掘潜在新靶标。。。。。我司针对化合物A的结构和活性个性，，，，，，，设计合成光亲和探针Probe A（含光交联与生物正交基团）。。。。。利用化学蛋白质组学技术平台，，，，，，，在活性有关的细胞系中使用荧光象征法和质谱技术进行靶点蛋白鉴定。。。。。结合生物信息学分析伎俩，，，，，，，深刻探索化合物A的作用机造及其有关的新靶标蛋白。。。。。
数据展示：基于荧光胶分析的象征尝试，，，，，，，Probe A可能有效象征蛋白质，，，，，，，且象征信号可能被化合物A显著竞争，，，，，，，批注Probe A与化合物A靶点覆盖度类似，，，，，，，可能用做化学探针工具，，，，，，，进行后续靶点发现。。。。。
Volcano plot 展示Probe A vs DMSO （Direct）尝试中，，，，，，，114个蛋白质（上图红色标注）被Probe A探针显著性富集；；；；；； Probe A vs (A+Probe A) (Competition) 尝试中，，，，，，， 38个蛋白质（下图红色标注）被Probe A象征且被原始化合物A显著性竞争；；；；；；两组尝试产生32个高相信度A结合蛋白质。。。。。（n = 3, ratio ≥2，，，，，，，p-value ≤ 0.05 ）。。。。。对32个高相信度A结合蛋白质进行GO_Biological pathway分析，，，，，，，候选蛋白质显著富集在phospholipid efflux, negative regulation of lipase activity, regulation of sterol transport等信号通路中，，，，，，，与表型吻合。。。。。
有关文件
※以天然胆酸分子结构为基础，，，，，，，设计了一系列能够模拟其生物学职能的光交联胆酸分子探针，，，，，，，在活细胞水平上全面探寻了哺乳动物体内能够和胆酸分子特异性结合的潜在蛋白靶点，，，，，，，并从生化水平上进行了验证。。。。。本钻研为北京大学王初教授（3377体育官网生物首席科学家、结合首创人）课题组合作工作。。。。。Chemoproteomic Profiling of Bile Acid Interacting Proteins.ACS Cent Sci.2017;3(5):501–509.(IF:13.1)
※利用多个光交联探针，，，，，，，在活细胞水平系统性解析天然产品醉茄素A的共价和非共价作用靶点网络。。。。。本文通讯作者之一胡昊博士现任3377体育官网生物研发总监。。。。。Chemoproteomics reveals proteome-wide covalent and non-covalent targets of withaferin A. Acta Pharmacol Sin. 2025 ;46(6):1782-1793.(IF: .8.4)
※合成与天然黄芩苷拥有类似生物活性的光交联分子探针，，，，，，，并利用定量化学蛋白质组学技术来寻找黄芩苷在细胞内的直接药效靶点。。。。。本钻研出自北京大学王初教授（3377体育官网生物首席科学家、结合首创人）课题组。。。。。Chemoproteomics reveals baicalin activates hepatic CPT1 to ameliorate diet-induced obesity and hepatic steatosis.Proc Natl Acad Sci U S A. 2018;115(26):E5896-E5905.(IF:9.1)
